Cette série met en scène le docteur Gregory House incarné par Hugh Laurie, diagnosticien émérite, passionné par les maladies rares. Personnage arrogant, cynique, anticonformiste et asocial, le docteur House souffre d'une douleur à la jambe droite due à un infarctus qui a coupé la circulation dans la jambe. Il marche avec une canne et abuse de Vicodin, pour soulager sa douleur.
Médecin brillant mais à tendance misanthrope, House ne s'intéresse guère aux maladies ordinaires faciles à diagnostiquer. Néanmoins, il les rencontre occasionnellement au cours des épisodes lorsqu'il est contraint d'accorder des consultations ; ces « distractions » par rapport au cas principal traité dans l'épisode l'aidant parfois à adopter une nouvelle approche grâce aux informations qu'elles lui apportent. Il est assisté par trois jeunes docteurs qui possèdent chacun leurs propres idées de la vie et de la médecine.
Chaque épisode de la série s'articule généralement autour d'un cas principal. Présentée comme une enquête policière, la recherche de la maladie et du bon traitement font l'objet d'une étude minutieuse.
L'équipe du docteur House confronte ses hypothèses lors de séances de groupe de diagnostic différentiel, essaie des traitements, se trompe régulièrement et aggrave parfois le cas du patient.